日本一個研究小組日前在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上報告說，他們弄清了細菌細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白的立體結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)運蛋白能將藥物排出細胞從而讓細菌產(chǎn)生抗藥性。這一發(fā)現(xiàn)有望幫助研發(fā)抗菌新藥。

　　東京大學的研究小組以耐受高溫環(huán)境的嗜熱古菌的轉(zhuǎn)運蛋白為模型，使其在脂質(zhì)中結(jié)晶，然后利用X射線詳細分析了其立體結(jié)構(gòu)。最終確認了其負責直接排出抗生物質(zhì)的部分。研究人員將氨基酸連接成環(huán)狀形成肽，成功阻止了嗜熱古菌轉(zhuǎn)運蛋白功能，使其無法排出抗生物質(zhì)。

　　多重耐藥菌是指有多重耐藥性的病原菌，多種抗生物質(zhì)對其都無法發(fā)揮作用。研究小組認為，如果能夠研發(fā)出阻礙多重耐藥菌轉(zhuǎn)運蛋白功能的物質(zhì)，就有望開發(fā)強有力的抗菌新藥。

　　有一種蛋白質(zhì)在幫助細胞除去毒素中發(fā)揮至關(guān)的重要作用，但也因為將靶向細胞的一些抗生素和癌癥藥物踢除在細胞之外，而影響著這些藥物的效力。近日來自日本的研究人員確定了這一重要蛋白質(zhì)的詳細分子結(jié)構(gòu)。

　　該蛋白質(zhì)是定位在細胞膜上的，一種多藥及毒性化合物外排(multidrugandtoxiccompoundextrusiontransporter,MATE)轉(zhuǎn)運蛋白�？茖W家們還發(fā)現(xiàn)了一種分子能夠阻止這一蛋白質(zhì)的活性。這些研究發(fā)現(xiàn)為對抗抗生素耐藥，增大癌癥治療效力提供了新方法。研究論文報告在3月27日的《自然》(Nature)雜志上。

　　從前科學家們做出過不少的努力，試圖鑒別出能夠阻斷MATE轉(zhuǎn)運蛋白的化合物，但均未獲得成功。其部分原因在于研究人員對于這些蛋白質(zhì)的運作機制知之甚少。但在過去的三年里，科學家們在繪制轉(zhuǎn)運蛋白詳細結(jié)構(gòu)圖譜方面取得了一些進展。兩個實驗室已經(jīng)對兩種細菌MATE蛋白的結(jié)構(gòu)進行了解析，揭示出了蛋白質(zhì)將毒素排出細胞外的一種機制。

　　最新的研究以比之前更高的分辨率，繪制了來自嗜熱古細菌Pyrococcusfuriosus的第三種MATE蛋白的圖譜。由東京大學生物物理學家OsamuNureki領(lǐng)導的一個研究小組，報告稱這一膜結(jié)合蛋白的形狀就像一個“V”字，有一個開口端面朝著細胞外。Nureki和研究小組認為，當一個質(zhì)子在MATE蛋白細胞外側(cè)上一個位點與之結(jié)合時，蛋白質(zhì)的其中一個區(qū)段形狀會由直轉(zhuǎn)彎，將所有附近的外來分子推出細胞外。

　　“我認為這是向前邁出的重要一步。他們了解了一種直接機制：質(zhì)子改變了蛋白質(zhì)N-lobe槽的形狀，”英國劍橋大學藥理學家HendrikVanVeen說。

　　加州大學圣地亞哥分校結(jié)構(gòu)生物學家GeoffreyChang說，這些結(jié)果與來自霍亂弧菌MATE蛋白的結(jié)果非常相似。Geoffrey和同事們曾在2010年報告了霍亂弧菌MATE的結(jié)構(gòu)�！斑@三種結(jié)構(gòu)很了不起，因為它們建立了整體的架構(gòu)，”他說。

　　Nureki和研究團隊還發(fā)現(xiàn)了一種肽可以抑制他們研究的這種MATE蛋白，并確定了它的結(jié)合位點及機制。VanVeen說，抑制性肽無需進入細胞就可以完成它的工作。這是一個有前景的概念證明，表明有可能制造出一種MATE阻斷藥物。

　　Nureki說，他發(fā)現(xiàn)的肽可能無法抑制P.furiosus之外生物體內(nèi)MATE蛋白的活性。但他正在致力于鑒別人類和霍亂弧菌中MATE轉(zhuǎn)運蛋白的封閉肽�！拔覀兛梢院苋菀椎睾Y查出最適合每種MATE的肽�！�

　　Nureki說，真正重要的是將這些研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。他表示，在MATE封閉肽能夠在人類內(nèi)經(jīng)受廣泛測試前，還必須對它們進行改造，使得它們能夠穩(wěn)定存在于血液中，避免引起免疫反應(yīng)。但最終他們的肽將可以應(yīng)用于人類。